TOR屬于PIKK超家族，zui先發(fā)現(xiàn)TOR是在酵母中。mTOR信號(hào)通路在酵母中的功能主要是感受酵母自身的營(yíng)養(yǎng)狀況，從而控制細(xì)胞的生長(zhǎng)，在適宜條件下mTOR通路就會(huì)被激活促進(jìn)酵母細(xì)胞的生長(zhǎng)和出芽。
mTOR信號(hào)通路是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖的一個(gè)關(guān)鍵通路，該通路將從營(yíng)養(yǎng)分子、能量狀態(tài)以及生長(zhǎng)因子傳來(lái)的信號(hào)整合在一起，調(diào)控大量的生命過(guò)程，包括自我吞噬、核糖體的生物組合和代謝等。該通路的失調(diào)與多種人類疾病相關(guān)，包括癌癥、糖尿病與心血管疾病。
小G蛋白R(shí)heb(Ras homolog enriched in brain)是mTOR信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白，雖然調(diào)控Rheb的GTP水解酶激活蛋白(GAP)很早被發(fā)現(xiàn)，但是其鳥(niǎo)嘌呤交換因子(GEF)一直沒(méi)有被鑒定出來(lái)。zui近有實(shí)驗(yàn)表明果蠅的TCTP(translationally controlled tumor protein) 對(duì)TOR信號(hào)傳導(dǎo)通路有調(diào)控作用，有可能是Rheb的GEF。小鼠和擬蘭芥中的遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)表明TCTP對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)也有重要的調(diào)節(jié)作用。但有一些實(shí)驗(yàn)室對(duì)TCTP在mTOR信號(hào)通路中的生物學(xué)功能持反對(duì)觀點(diǎn)。
生化與細(xì)胞所丁建平研究組運(yùn)用體外GST-pulldown和鳥(niǎo)嘌呤交換等生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)以及對(duì)TCTP降低表達(dá)和過(guò)量表達(dá)等細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，證明了人源TCTP具有針對(duì)Rheb的弱GEF活性，能正向調(diào)控mTOR信號(hào)通路。同時(shí)運(yùn)用結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物信息學(xué)方法提出了TCTP與Rheb相互作用的結(jié)構(gòu)模型，揭示了參與相互作用的關(guān)鍵氨基酸殘基，并進(jìn)一步通過(guò)分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)方法對(duì)研究結(jié)果加以驗(yàn)證，從而在分子水平上闡明了TCTP促進(jìn)Rheb鳥(niǎo)嘌呤交換的分子機(jī)制。這些研究結(jié)果進(jìn)一步加深了人們對(duì)mTOR信號(hào)通路的調(diào)節(jié)機(jī)制的理解，將有助于人們理解與mTOR的功能異常相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制，并且為基于mTOR信號(hào)通路的藥物設(shè)計(jì)提供了有價(jià)值的生物學(xué)信息和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。上述研究成果得到同行評(píng)審專家和雜志編輯的高度贊賞，已于2009年7月1日在線發(fā)表在《生物化學(xué)雜志》(The Journal of Biological Chemistry)上。
該項(xiàng)研究工作得到了國(guó)家科技部、基金委、和上海市科委的經(jīng)費(fèi)支持。(來(lái)源：中科院上海生命科學(xué)研究院)
目前對(duì)mTOR信號(hào)通路的研究已有初步認(rèn)識(shí)，我們對(duì)mTOR信號(hào)通路的組成、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和功能方面都有一定的了解。而mTOR信號(hào)通路比較復(fù)雜，許多環(huán)節(jié)我們還不太清楚，還需繼續(xù)研究。
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